Nakon Čikaga, San Francisko postaje sledeći grad koji uvodi ctOS (Centralni Operativni Sistem) sistem za nadgledanje koji povezuje svakog i sve. Igra ima novog glavnog lika Marcus-a Holloway-a, mladog inteligentnog hakera iz Oklanda, Kalifornija. Jos kao detetu napredni ctOS sistem 2.0 mu je smestio zločin koji nije počinio povezavši njegove lične podatke sa zločinom. Shvativši da sistem čini loše stvari nevinim stanovnicima San Franciska on odlučuje da se udruži sa hakerskom grupom po imenu DedSec kako bi srušili gradski ctOS 2.0 i Blume-a njegovog kreatora.
